Ему не было и 24 лет, когда он умер, но слава его гремела по всей Руси и далеко за ее пределами. Он даже рассматривался как кандидат на царский престол, может быть, поэтому и последовала столь ранняя его смерть.
В 1604 году он стал стольником при царе Борисе Годунове. В 1605 году Лжедмитрий I пожаловал ему чин «великого мечника». Выполняя поручение самозванца, Скопин-Шуйский сопровождал из угличского Богоявленского монастыря в Москву мать царевича Дмитрия Ивановича инокиню Марфу (Марию Федоровну Нагую), признавшую Лжедмитрия I за своего сына.
В 1606 году с приходом к власти своего родственника царя Василия IV Шуйского князь Скопин-Шуйский был назначен воеводой. Он активно участвовал в подавлении восстания Болотникова, был одним из руководителей царского войска, осаждавшего в 1607 году Болотникова в Туле. За участие в походе получил чин боярина.
В 1608 году Скопин-Шуйский вел в Новгороде переговоры со шведскими представителями о военной помощи против Лжедмитрия II, осадившего Москву. В апреле 1609 года в Выборге князь скрепил своей подписью подтвердительные грамоты на русско-шведский договор о союзе и военной помощи и секретную запись к нему.
В мае 1609 года во главе русских войск и вспомогательного шведского корпуса графа Делагарди Скопин-Шуйский выступил к Москве, разбив под Торжком, Тверью и Дмитровом войска сторонников Лжедмитрия II. Освободив поволжские города, князь в январе 1610 года снял осаду Троице-Сергиевой лавры, деблокировал Москву и в марте 1610 года торжественно вступил в столицу.
Группировка рязанских дворян, во главе которой стояли братья Прокопий и Захар Ляпуновы, выступила за замену на царском троне Василия IV Шуйского молодым, энергичным и удачливым полководцем Скопиным-Шуйским. Рост популярности князя в условиях смуты и нестабильности власти вызвал у царя и его родственников зависть и опасения, которые еще больше усугубились после торжественной встречи, устроенной москвичами молодому полководцу.
На пиру по случаю крестин сына князя Воротынского Скопину-Шуйскому внезапно стало плохо. После двухнедельной болезни он скончался в Москве 3 мая 1610 года. Скопин-Шуйский был похоронен с царскими почестями в Архангельском соборе Московского Кремля.
Молва обвиняла в отравлении молодого князя Екатерину Скуратову-Шуйскую – жену Дмитрия, брата царя Василия IV Шуйского. Подозрительная смерть молодого и популярного в народе князя способствовала дальнейшему подрыву авторитета правительства Шуйских.